楊寶峰院士與學生交流課題進展。 圖片由哈爾濱醫(yī)科大學提供
□本報記者 趙一諾
立足東北地域特點，哈爾濱醫(yī)科大學寒地心血管病全國重點實驗室數(shù)十年深耕不輟，構建起“預防—診斷—治療—康復”全鏈條研究模式，為降低國民疾病負擔、促進心血管病康復持續(xù)提供新思路、新方案。
日前，記者走進哈爾濱醫(yī)科大學藥學院。五樓實驗室內(nèi)，儀器嗡鳴、移液器吸放聲此起彼伏，科研人員身著白服，或俯身于顯微鏡前，或記錄實驗數(shù)據(jù)，安靜而專注。中國工程院院士楊寶峰正與團隊成員交流課題進展。
楊寶峰介紹，作為國家級重點實驗室，寒地心血管病實驗室聚焦心血管、代謝、呼吸、腫瘤等重大慢病防治，整合藥理學、分子生物學、臨床醫(yī)學與生物信息學等多學科手段，搭建“基礎—臨床—產(chǎn)業(yè)”全鏈條研究平臺，主攻發(fā)病機制、精準干預與藥物研發(fā)?！爱敵晒D化落地，對心血管疾病的治療與康復將是重大跨越。”
2025年團隊迎來科研豐收，全年承擔“四大慢病”防治研究國家科技重大專項2項、國家自然科學基金8項、國家中醫(yī)藥多學科交叉創(chuàng)新團隊項目1項。在楊寶峰帶領下，呂延杰、許超千、張勇、潘振偉、蔡本志、梁海海、杜偉杰、張妍、張瑩、張明宇等科研骨干持續(xù)攻關，在心血管、腫瘤等重大慢病領域取得系列突破。
血管衰老是心血管事件的深層誘因。團隊首次發(fā)現(xiàn)，甲基轉移酶樣蛋白14在衰老血管中高度活躍，它通過增加鐘樣受體4信使核糖核酸的N6-甲基腺苷修飾，增強其穩(wěn)定性，誘發(fā)炎癥反應與血管硬化。敲除此分子，可顯著延緩血管衰老。臨床樣本顯示，甲基轉移酶樣蛋白14與鐘樣受體4水平均與動脈硬化程度呈正相關。這一發(fā)現(xiàn)為血管衰老干預提供了全新理論依據(jù)與潛在靶點。
心肌纖維化是心力衰竭的重要推手。團隊鎖定RNA結合基序單鏈相互作用蛋白1，發(fā)現(xiàn)其在衰竭心臟中異常升高，如同失控的“閘門”，通過調(diào)控基因可變剪接持續(xù)激活致病信號通路?；蚯贸八幬锖Y選表明，去甲替林等藥物可有效抑制該蛋白功能，顯著改善心功能。團隊還發(fā)現(xiàn)，環(huán)狀RNA-CELF1通過“CELF1/環(huán)狀RNA-CELF1/溴結構域和PHD指蛋白3/賴氨酸乙酰轉移酶7”正反饋回路不斷加劇纖維化。這項發(fā)現(xiàn)為心肌纖維化靶向治療開辟了新路徑。
病理性心肌肥厚是猝死高危因素之一。團隊首次揭示E3泛素連接酶接頭蛋白斑點型POZ蛋白是調(diào)控肥厚的關鍵“開關”：心肌細胞過表達該蛋白，可直接誘發(fā)肥厚與纖維化；而敲低或使用小分子抑制劑I-6lc，則能顯著改善心臟功能。機制研究表明，斑點型POZ蛋白主要通過降解轉錄因子EB，破壞細胞自噬與能量代謝，進而驅(qū)動肥厚。該研究為肥厚型心肌病治療提供了全新策略。
心肌梗死治療長期面臨心肌再生難題。團隊發(fā)現(xiàn)，煙酰胺單核苷酸誘導的巨噬細胞衍生外泌體釋放的U2小核核糖核酸輔助因子1，可通過促進血管生成改善心梗小鼠心臟功能；該因子在心梗患者中與冠狀動脈側支血管不良顯著相關。此外，團隊另辟蹊徑，發(fā)現(xiàn)靶向CAND1-FBXW11-Mob1b通路，可有效清除抑制心肌增殖的“剎車蛋白”，成功激活成年哺乳動物心臟再生潛能。上述發(fā)現(xiàn)為心肌梗死等心臟損傷的再生修復提供了全新治療靶點。
腫瘤與心血管病的共病機制日益受到關注。團隊發(fā)現(xiàn)，肥胖個體腫瘤微環(huán)境中積聚的小分子代謝物油酰肉堿，是連接肥胖與乳腺癌轉移的“分子橋梁”：它通過結合并激活腺苷酸環(huán)化酶10，經(jīng)轉錄因子4/驅(qū)動蛋白家族成員C1信號軸，增強乳腺癌細胞遷移與侵襲能力，從代謝層面揭示了肥胖促癌轉移的內(nèi)在關聯(lián)。
針對腫瘤對心血管系統(tǒng)的“遠端損傷”，團隊發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞分泌的攜帶微小核糖核酸-485-3p的細胞外囊泡，可抑制心肌細胞線粒體關鍵調(diào)控因子過氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活因子1α表達，破壞電子傳遞鏈功能，加重心肌缺血再灌注損傷。這一發(fā)現(xiàn)從分子層面解釋了腫瘤為何“跨界”影響心臟。
在抗腫瘤藥心臟毒性研究方面，團隊發(fā)現(xiàn)核蛋白ALYREF通過液液相分離機制維持NARC1復合物穩(wěn)定，對心臟起保護作用；而臨床常用抗腫瘤藥阿霉素會破壞ALYREF的相分離能力，導致心臟功能障礙。該研究從全新角度揭示了阿霉素心臟毒性的分子機制，為抗腫瘤藥臨床安全使用提供了重要參考。
從RNA修飾到代謝調(diào)控，從延緩細胞衰老到激發(fā)心臟修復——楊寶峰院士團隊的一系列原創(chuàng)發(fā)現(xiàn)，正在突破寒地心血管病發(fā)病機制的傳統(tǒng)認知邊界，加速基礎研究向臨床轉化的進程。